Anovulación

Se le denomina Anovulación a la incapacidad del ovario de liberar el ovulo maduro durante el ciclo menstrual. Es una de las causas de esterilidad en la mujer y puede ser circunstancial o crónica

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha resumido las causas de amenorrea en 3 grupos:

FISIOPATOLOGIA:

Para  lograr  comprender  el  problema  de  la  anovulación es importante entender los diferentes mecanismos que logran  producir  una  ovulación  normal,  centrándose  principalmente  en  el  eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovario.

A nivel de las neuronas del Núcleo Arcuato del Hipotálamo, cada 60 a 90 minutos se producen pulsos liberadores de la Hormona Liberadora de Gona-dotrofinas (GnRH), la cual se dirige hacia la Hipófisis anterior a través del sis-tema portal de la eminencia media, modulando la producción de la Hormona Luteinizante (LH) y de FSH. La amplitud y frecuencia de los pulsos de GnRH son críticos para el normal funcionamiento del eje. La variación en la frecuen-cia de los pulsos de GnRH son regulados en parte, por un feedback con los esteroides  gonadales.  El  Estradiol,  aumenta  la  frecuencia  de  los  pulsos,  así  como la progesterona disminuye la pulsatilidad.  La señal estrogénica a nivel de las neuronas es crítica tanto para suprimir la secreción de FSH y LH, así como para coordinar el pico de LH que ocurre antes de la ovulación. La pulsatilidad de GnRH también es modulada por la acción local de otros neurotransmisores. Es así como la Norepinefrina estimula su secreción, y la dopamina, ß-Endorfina y opioides la inhiben. 

Se  ha  demostrado,  que  una  disminución  en  la  frecuencia  de  los  pulsos  produce amenorrea, debido a una estimulación inadecuada de la hipófisis. Además, una frecuencia aumentada de los pulsos o una exposición cons-tante de GnRH también produce anovulación, debido a una disminución en la expresión del receptor de GnRH producto de un feed back negativo, inhibiéndose así la secreción de Gonadotrofinas. Respecto a la falla ovárica prematura, se produce un depleción prematura de  los  folículos  ováricos,  generándose  así  un  estado  de  hipogonadismo-hipergonodotrófico, es decir, existe una elevación importante de gonado-trofinas debido a una falta en el feed back negativo de los estrógenos.

ETIOLOGIA

Anovulación de causa Hipotálamo-Hipofisiaria: 

La producción de GnRH a nivel de las neuronas del Núcleo Arcuato del Hipotálamo y su secreción pulsátil, son responsables de la producción y secreción de  FSH  y  LH  desde  la  hipófisis.  La  amplitud  y  frecuencia  de  los  pulsos  de  GnRH son críticos para el normal funcionamiento del eje. Variaciones en los pulsos de GnRH son modulados, en parte, por un sistema de retroalimen-tación o feedback con los esteroides gonadales. Neuromoduladores locales, como la norepinefrina, la dopamina y las endorfinas, juegan un papel fundamental en la acción de estos esteroides a este nivel. Cualquier  alteración  que  pueda  interferir  la  secreción  de  GnRH  a  nivel  hipotalámico  o  en  la  liberación  de  la  gonadotrofinas  a  nivel  hipofisiario,  puede producir anovulación de causa hipotálamo-hipofisiaria.

Hipogonadismo Hipogonadotrófico (Grupo I OMS) (Hipogonadotrofismo):

El hipogonadismo hipogonadotrófico debe sospecharse cuando la concentración de las gonadotrofinas es baja (en general menos de 5 IU/L), asociado a una baja de las concentraciones de  estrógenos sistémicos. En estos casos, la alteración puede ocurrir a nivel de hipófisis o hipotálamo. La supresión en la producción o la alteración en la pulsatilidad de secreción  de  la  GnRH  puede  observarse  en  los  casos  de  estrés  excesivo  y  de  alteraciones  alimentarias,  como  son  la  anorexia  o  bulimia  nerviosa.  Una  producción  excesiva  de  corticoides,  los  altos  niveles  endógenos  de  neuropéptido  Y  de  endorfinas    juegan  un  rol  importante  en  la  supresión  de  la  actividad  de  la  GnRH  y  se  relacionan  con  un  alto  estrés  psicológico  y  trastornos alimentarios.  

Condiciones clínicas asociadas a Anovulación dentro del Grupo I OMS: (Hipogonadotrofismo).

Anovulación asociada al peso corporal: Un  índice  de  masa  corporal  menor  a  20  kg/m2  es  anormal.  El  tejido  graso  parece ser un componente crítico en la mantención de ciclos ovulatorios, estimándose que para una mujer normal el tejido graso debiera comprometer por lo menos un 22% de su peso total. La anorexia nerviosa y/o bulimia se relacionan entre un 15%-30% con anovulación crónica o amenorrea. La asociación entre nutrición y ovulación se debe a la secreción de leptinas por las células grasas, las cuales regulan la producción a nivel central de un neurotransmisor  llamado  Neuropéptido  Y.  Este  neuropéptido  estimula  el  apetito, controla la actividad de la GnRH, de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) y del la hormona estimuladora del tiroides (TSH), modificando el metabolismo y la respuesta al estrés. En pacientes con anorexia nerviosa existen niveles de Leptinas bajos, produciéndose un aumento en la actividad de Neuropéptido Y, con aumento en la secreción de ACTH y cortisol plasmático, una baja  en la TSH y tiroxina circulante. Si la paciente gana peso nuevamente se produce una disminución en la actividad del Neuropéptido Y, normalizándose la producción de las hormonas antes descritas, reestableciéndose así la ovulación.

Anovulación relacionada con el ejercicio: Las pacientes que realizan entrenamiento deportivo intenso pueden presentar retraso en la menarquia, disfunción de la fase lútea y alteraciones menstruales en hasta un 20% de los casos, principalmente oligomenorrea o amenorrea. La intensidad, duración y tipo de deporte realizado determina la severidad de la enfermedad. Las principales causas de la anovulación relacionada derivada del ejercicio son la baja cantidad de tejido graso,  el  estrés  psicológico,  la  alimentación  insuficiente  y  el  cambio  del  tejido graso por tejido muscular. 

Anovulación por enfermedades sistémicas: Algunas enfermedades crónicas pueden producir anovulación y alteraciones menstruales debido al compromiso del estado general producido por la enfermedad, la pérdida de peso o los efectos de la enfermedad a nivel del eje hipotálamo-hipofisiario. Algunas enfermedades crónicas pueden afectar la función gonadal directamente.  Así,  las  mujeres  con  insuficiencia  renal  crónica  presentan  una  elevación mantenida de la LH  debido a una disminución de la filtración glomerular  a  nivel  renal.  Igualmente,  la  PRL  se  encuentra  elevada,  al  no  tener  una  inhibición  por  parte  de  la  dopamina.  Por  otra  parte  las  enfer-medades hepáticas crónicas modifican los niveles normales del transportador  de  hormonas  sexuales,  aumentando  los  niveles  de  hormona  libre,  alterando con ello los mecanismos normales de retroalimentación en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario. 

Disfunción  Hipotálamo-Hipofisiaria.  (Grupo  II  OMS)  (Normogonadotrofismo)

Anovulación Hipotalámica Funcional:La Anovulación hipotalámica funcional se caracteriza por una deficiencia estrogénica leve, asociado a niveles normales o bajos de gonadotrofinas, sin tener una causa genética o anatómica identificable. Respecto a la fisiopatología, se caracteriza por una disminución en la secreción pulsátil de GnRH y una considerable variación en la amplitud y frecuencia de los pulsos  de  LH.  Una  serie  de  factores  y/o  una  combinación  de  ellos  tales  como malnutrición o restricción calórica, depresión, estrés, gasto excesivo de  energía,  medicamentos  tales  como  sedativos,  antidepresivos,  estimulantes  y  antipsicóticos,  pueden  ser  el  punto  de  partida  de  una  anovulación  hipotalámica  funcional. Estas  pacientes  normalmente  se  presentan  con  amenorreas  secundarias,  sin  evidencias  de  una  patología  orgánica  evidente.  Son  pacientes generalmente de peso normal a delgado, con múltiples actividades diarias y/o trabajos muy estresantes, y mucha presión social. Presentan características sexuales secundarias normales, con signos de hipoestrogenismo leve tales como disminución en los pliegues vaginales, au-sencia de moco cervical, útero de tamaño normal o levemente disminuido, y sin presencia de bochornos como ocurre en la falla ovárica prematura.

Síndrome de Ovario Poliquístico: El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) es uno de los problemas endocrinológicos más frecuentes que existen hoy en día. Afecta entre un 5-10% de las mujeres en edad reproductiva y es el responsable de aproximadamente el 80% de la infertilidad por anovulación. Es una condición heterogénea, en la cual su causa parece ser multifactorial y con varios genes involucrados. Los problemas mayores relacionados con el SOP son la anovulación, los ciclos irregulares, la dificultad en controlar el peso (tendencia al sobrepeso/obesidad), el acné y aumento del pelo en áreas no deseadas como cara y resto el cuerpo. El SOP es una de las grandes causas de infertilidad, afectando en hasta un 20% de las parejas que consultan. No todas las pacientes con SOP experimentan todos los síntomas y, más aún, los síntomas pueden cambiar a lo largo de la vida.

Para el diagnóstico, el SOP es definido por la presencia de al menos dos de los siguientes hallazgos:

• a) Signos o síntomas de hiperandrogenismo: Hirsutismo,  alopecia,  acné  o  niveles  aumentados de testosterona en la sangre (en ausencia de otra causa que la aumente).
• b) Ciclos irregulares o ausencia de estos (amenorrea).
• c)Ovarios poliquísticos en la ecografía.

Existen múltiples factores que pueden afectar la expresión de la enfermedad. Un alza en el peso corporal puede agravar los síntomas, produciéndose una mayor tendencia a la anovulación. Un índice de masa corporal aumentado se correlaciona directamente con una mayor alteración de los ciclos e infertilidad. 

Hiperprolactinemia: La hiperprolactinemia produce una alteración en la secreción de GnRH, lo que produce alteraciones que varían desde la disfunción ovulatoria con insuficiencia lútea con oligomenorrea a la amenorrea. Si se encuentra en una paciente una hiperprolactinemia sobre 50 mU/L, debe solicitarse imágenes de la silla turca, como una tomografía axial computarizada (TAC) o, ideal-mente, una Resonancia Nuclear Magnética (RNM). La hiperprolactinemia puede  ser  consecuencia  de  un  adenoma  pituitario  secretor  de  prolactina  o de un tumor de otro origen, como el craneofaringioma, que debido a su tamaño, puede producir una desconexión de la región hipotálamo - hipófisis y, con ello, una falla en  la inhibición de la producción de prolactina por la parte de la Dopamina. Otras causa de hiperprolactinemia puede ser el hipotiroidismo, el Síndrome de Ovario Poliquístico y algunas drogas como los inhibidores selectivos de la  recapturación  de  serotoninas,  fenotiazidas  antagonistas  de  dopamina,  metoclopramida.

Trastornos Tiroideos: Disfunciones tiroideas se asocian frecuentemente a alteraciones menstruales  y  anovulación.  Su  incidencia  en  mujeres  en  edad  fértil  varía  entre  un  2.3-5.1%.

El  Hipertiroidismo  se  manifiesta  principalmente  con  oligomenorrea,  la  que  puede  progresar  a  amenorrea  en  donde  se  produce  una  elevación  importante de la LH y FSH, pérdida del pico de LH a mitad del ciclo, con la consecuente anovulación y niveles de progesterona bajo. La etiología más frecuente es la enfermedad de Graves. El exceso de hormona tiroidea produce un aumento en la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), estradiol circulante y testosterona. 

El Hipotiroidismo se caracteriza por producir polimenorrea, oligomenorrea y anovulación. Rara vez causa amenorrea. La incidencia en mujeres infértiles de hipotiroidismo subclínico es de 3.8%, en comparación con aquellas en que se suma una disfunción ovulatoria en donde la incidencia llega hasta 11.3%.  

Falla Ovárica Prematura (Grupo III OMS) (Hipogonadotrofismo): 

La falla ovárica prematura, definida como una depleción en los folículos ováricos antes de los 40 años, es un estado de hipogonadismo–hipergonadotrófico. Su incidencia en mujeres menores de 40 años es de 1%. La mayoría de estas pacientes presentan una pubertad normal, seguido de un período variable de ciclos normales, terminando en amenorrea u oligomenorrea. Dentro de la historia clínica y examen físico se pueden observar síntomas y signos evidentes de deficiencia estrogénica, como bochornos o atrofia urogenital. La sintomatología puede variar y va a depender de cuán rápido se produzca la desaparición folicular. Una FSH elevada > 40 IU/l medida en 2 ocasiones certifica el diagnóstico. Si bien, la mayoría de las veces no existe una etiología clara, probablemente, estas pacientes presentan una alteración genética que provoca una depleción acelerada de los folículos. Debido a la importancia e implicancia futura de este diagnóstico para la paciente, deben ser evaluadas y asesoradas por un equipo multidisciplinario que incluya ginecólogo, genetista y psicólogo.

EVALUACIÓN CLÍNICA

Ciclos menstruales irregulares,  sangrados  uterinos  anormales,  amenorrea  e  infertilidad son los síntomas clínicos más frecuentemente observados. Ocasionalmente  las  pacientes  consultan  por  metrorragia  disfuncional,  debido  a  patología  endometrial  derivada de la anovulación. Cuando  se  observa  hirsutismo,  este signo puede orientar a un aumento en la secreción de testosterona. Si  lo  anterior  se  asocia  un  aumento  de  peso  importante  y  resistencia  a  la  insulina,  se  puede  sospechar  que  se  trata  de  un  Síndrome  de  Ovario  Poliquístico. Muchas  de  estas  pacientes  anovulatorias  pueden  tener  una  disminución en la producción de estrógeno, lo que sugerirá una falla hipotalámica - hipofisiaria o una falla ovárica prematura.

TRATAMIENTO

La base del tratamiento en los casos de anovulación crónica está en tratar  la  causa  primaria  que  está  provocando  la  disfunción  ovulatoria.  Si  al  corregir la causa primaria, aun persisten las alteraciones del ciclo, estará indicada la inducción de la ovulación.

Inducción a la Ovulación

La inducción de la ovulación es un tratamiento que se realiza en aquellas pacientes con infertilidad de origen ovulatorio y tiene como fin lograr la ovulación. Se recomienda realizar una ecografía basal con menstruación antes de comenzar la estimulación en todas las pacientes, así como seguir la monitorización hasta comprobada la ovulación, para así lograr evaluar el número de folículos ovulados, el grosor y estructura endometrial. Además, las ecografías seriadas permiten ver respuesta al medicamento, y en casos de una respuesta exagerada (3 o más folículos) poder suspender el ciclo, para así evitar el riesgo  de  embarazo  múltiple.  Hay  que  tener  presente  que,  si  no  hay  otras  causales de infertilidad, el objetivo en las pacientes anovulatorias debe ser lograr la ovulación de un folículo y la reproducción de un ciclo normal. Esto no sólo significa un adecuado crecimiento folicular, sino también el logro de un adecuado grosor endometrial, de una textura endometrial normal, de una adecuada producción de moco cervical, que permita la migración espermática a través del mismo, y de una adecuada producción de Progesterona en la fase postovulatoria. Esto es válido para el tratamiento de aquellas pacientes que corresponden al Grupo I y II de la OMS.